ในสวนสัตว์เซ็นทรัลพาร์ค นิวยอร์ก สิงโตอเล็กซ์ ม้าลายมาร์ตี้ ยีราฟเมลแมน และฮิปโปโปเตมัสกลอเรียใช้ชีวิตสุขสบายจนกระทั่งมาร์ตี้อยากสัมผัสโลกกว้างและหนีออกจากสวนสัตว์ เพื่อนทั้งสามตามไปช่วยแต่กลับถูกจับส่งไปยังเขตอนุรักษ์ธรรมชาติในมาดากัสการ์โดยไม่ตั้งใจ พวกเขาต้องปรับตัวกับชีวิตป่าดงดิบที่โหดร้ายและเรียนรู้ที่จะอยู่ร่วมกับเหล่าสัตว์ป่าที่ไม่คุ้นเคย ทั้งยังต้องหาทางกลับบ้านก่อนที่ทุกอย่างจะสายเกินไป
