ซูเปอร์เกิร์ลต้องเผชิญกับความท้าทายครั้งใหม่เมื่อมนุษย์ต่างดาวจากดาวเคราะห์ล้มตายหลั่งไหลมายังโลก เธอต้องร่วมมือกับองค์กรลับดี.อี.โอ.เพื่อจัดการภัยคุกคาม ขณะเดียวกันต้องปกปิดตัวตนของคาร่า เดนเวอร์สจากครอบครัวและที่ทำงาน ความสัมพันธ์กับสาวน้อยมหัศจรรย์อีกคนอย่างมิส มาร์เชียนก็เริ่มก่อตัวขึ้น ท่ามกลางการต่อสู้กับวายร้ายที่แข็งแกร่งกว่าเดิม
