ในฤดูกาลที่ 4 ซูเปอร์เกิร์ลต้องเผชิญกับภัยคุกคามจากมนุษย์ต่างดาวที่แฝงตัวเข้ามาในสังคมมนุษย์จนเกิดความหวาดระแวงและความเกลียดชังต่อพวกต่างดาว เธอต้องต่อสู้กับองค์กรลับที่ต้องการกำจัดมนุษย์ต่างดาวทุกคน รวมถึงผู้มีพลังพิเศษอย่างเธอ ขณะเดียวกันก็ต้องรับมือกับตัวตนใหม่ของเธอในฐานะสัญลักษณ์แห่งความหวังท่ามกลางความแตกแยก การผจญภัยครั้งนี้เต็มไปด้วยการเสียสละ มิตรภาพ และการค้นหาความยุติธรรมที่แท้จริง
