เมื่อแฟรงค์ คาสเซิ่ล หรือ เดอะพันนิชเชอร์ ต้องเผชิญหน้ากับศัตรูที่โหดเหี้ยมกว่าเดิมในนิวยอร์กซิตี้ที่เต็มไปด้วยอาชญากรรม คราวนี้เขาถูกตามล่าโดยองค์กรลับที่ทรงอำนาจซึ่งมีแผนจะปลดปล่อยอาวุธชีวภาพร้ายแรง ระหว่างทางเขาได้พบกับพันธมิตรที่ไม่คาดคิด และต้องตัดสินใจว่าจะไว้ใจใครได้บ้างในโลกที่เต็มไปด้วยการทรยศ การต่อสู้ของเขาไม่ใช่แค่เพื่อล้างแค้น แต่เพื่อปกป้องผู้บริสุทธิ์จากการทำลายล้างครั้งใหญ่ที่กำลังจะเกิดขึ้น
