สองพี่น้องนักล่าวิญญาณต้องเผชิญหน้ากับจุดจบของทุกสิ่งเมื่อเทพเจ้าผู้สร้างจักรวาลกลับมาเพื่อทำลายโลกที่เขาสร้างขึ้น แซมและดีนต้องร่วมมือกับศัตรูเก่าและพันธมิตรที่ไม่คาดคิดเพื่อต่อสู้กับภัยคุกคามที่เหนือธรรมชาติที่สุดเท่าที่เคยเจอมา การเดินทางครั้งสุดท้ายของพวกเขาจะทดสอบความผูกพันและความเสียสละอย่างถึงขีดสุด เมื่อความหวังริบหรี่และทางเลือกทุกทางนำไปสู่ความสูญเสีย พวกเขาต้องตัดสินใจว่าพร้อมจะยอมสละทุกสิ่งเพื่อปกป้องมวลมนุษยชาติหรือไม่
